El pasado jueves 28 de mayo, a través de una carta abierta, más de 100 científicos y médicos de todo el mundo cuestionaron la metodología empleada en el estudio que la revista científica The Lancet publicó el 22 de mayo sobre la hidroxicloroquina, fármaco usado para tratar a pacientes de COVID-19.
El estudio analizaba los registros médicos de más de 96 mil pacientes ingresados entre diciembre y abril en 671 hospitales del mundo. Los autores de la investigación concluyeron que tratar a pacientes de COVID-19 con cloroquina e hidroxicloroquina —combinados o no con antibióticos— incrementaba el riesgo de arritmia cardíaca y muerte.
Estas conclusiones empujaron a la OMS a suspender el uso de hidroxicloroquina en su ensayo clínico Solidarity. Por ello, investigadores y médicos de prestigio —desde Harvard hasta el Imperial College de Londres— examinaron minuciosamente la publicación y señalaron una serie de deficiencias metodológicas en una carta que IDL-R traduce ahora al castellano y que pone a disposición de sus lectores:
Carta abierta a MR Mehra, SS Desai, F Ruschitzka y AN Patel, autores de “Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis”. Lancet. 2020 May 22:S0140-6736(20)31180-6. doi:10.1016/S0140-6736(20)31180-6. PMID: 32450107
y a Richard Horton (editor de The Lancet)
Preocupaciones sobre el análisis estadístico y la integridad de los datos
El estudio retrospectivo y observacional de 96,032 pacientes hospitalizados con COVID-19 en seis continentes reportó un aumento sustancial de la mortalidad (~30% de exceso de muertes) y la aparición de arritmias cardíacas asociadas al uso de fármacos 4-aminoquinolina, hidroxicloroquina y cloroquina. Estos resultados han tenido un impacto considerable en la práctica y la investigación en salud pública.
La OMS ha dejado de reclutar [pacientes] para el grupo que prueba la hidroxicloroquina en su ensayo Solidarity. El organismo regulador del Reino Unido, MHRA, solicitó la suspensión temporal del uso de hidroxicloroquina en todos los ensayos en el Reino Unido (tratamiento y prevención), y Francia ha cambiado su recomendación nacional para el uso de hidroxicloroquina en el tratamiento de COVID-19 y también detuvo los ensayos.
Los posteriores titulares en medios de comunicación han provocado una considerable preocupación en los participantes y pacientes inscritos en ensayos controlados aleatorizados, que buscan caracterizar los posibles beneficios y riesgos de estos medicamentos en el tratamiento y prevención de infecciones por COVID-19. Hay un acuerdo uniforme de que se necesitan ensayos controlados aleatorizados bien realizados para informar las políticas y prácticas.
Este impacto condujo a muchos investigadores de todo el mundo a examinar minuciosamente la publicación. Este escrutinio suscitó a la vez preocupaciones por la metodología y por la integridad de los datos. Las preocupaciones principales son enumeradas a continuación:
- Hubo un ajuste inadecuado para los factores de distorsión conocidos y medidos (gravedad de la enfermedad, efectos temporales, efectos secundarios, dosis utilizada).
- Los autores no se han adherido a las prácticas estándar de la comunidad en aprendizaje automatizado [machine learning] y estadística. No han liberado su código o sus datos. No hay datos/código compartidos ni declaración de disponibilidad en el documento. The Lancet fue uno de los muchos firmantes de la Declaración de Bienvenida sobre el intercambio de datos para los estudios COVID-19.
- No hubo revisión de ética.
- No se mencionó a los países u hospitales que contribuyeron con la fuente de los datos y no hay agradecimientos a sus contribuciones. Una solicitud a los autores para obtener información sobre los centros que contribuyeron fue rechazada.
- Los datos de Australia no son compatibles con los informes del gobierno (demasiados casos para solo cinco hospitales, más muertes en hospitales que las que ocurrieron en todo el país durante el periodo de estudio). Surgisphere (la compañía de datos) ha declarado que esto fue un error de clasificación de un hospital de Asia. Esto indica la necesidad de una mayor verificación de errores en toda la base de datos.
- Los datos de África indican que casi el 25% de todos los casos de COVID-19 y el 40% de todas las muertes en el continente ocurrieron en hospitales asociados a Surgisphere, que tenían sofisticados registros de datos electrónicos del paciente y monitoreo del paciente capaces de detectar y registrar “taquicardia ventricular o fibrilación ventricular sostenida o no sostenida [al menos 6 segundos]”. Ambos números de casos y de muertes, y la recopilación detallada de datos, parece poco probable.
- Variaciones reportadas inusualmente pequeñas en variables de línea de base, intervenciones y resultados entre continentes (Tabla S3).
- Dosis diarias promedio de hidroxicloroquina que son 100 mg más altas que las recomendadas por la FDA, mientras que el 66% de los datos provienen de hospitales norteamericanos.
- Ratios improbables de uso de cloroquina e hidroxicloroquina en algunos continentes.
- Los estrechos intervalos de confianza de 95% reportados para los ratios de peligro parecen inconsistentes con los datos. Por ejemplo, para los datos australianos esto necesitaría aproximadamente el doble del número de muertes registradas como se reportó en el documento.
Los datos del paciente se obtuvieron a través de registros de salud electrónicos, bases de datos de la cadena de suministro y registros financieros. Los datos están en manos de la empresa estadounidense Surgisphere. En respuesta a una solicitud de información, el profesor Mehra respondió: «Desafortunadamente nuestros acuerdos de intercambio de datos con los distintos gobiernos, países y hospitales no nos permiten compartir datos».
Dada la enorme importancia e influencia de estos resultados, creemos que es imperativo que:
- La compañía Surgisphere proporcione detalles sobre la procedencia de los datos. Como mínimo, esto significa compartir los datos agregados del paciente a nivel hospitalario (para todas las covariables y resultados)
- La validación independiente del análisis sea realizada por un grupo convocado por la Organización Mundial de la Salud, o al menos otra institución independiente y respetada. Esto implicaría análisis adicionales (por ejemplo, determinar si hay un efecto de dosis) para evaluar la validez de las conclusiones
- Haya acceso abierto a todos los acuerdos de intercambio de datos citados anteriormente para garantizar que, en cada jurisdicción, cualquier información extraída fue recopilada de manera legal y ética, respetando los aspectos de privacidad del paciente
En aras de la transparencia, también le pedimos a The Lancet que ponga a disposición abierta los comentarios de la revisión por pares [peer review] que llevaron a que este manuscrito sea aceptado para su publicación.
Esta carta abierta está firmada por médicos, investigadores médicos, estadísticos y especialistas en ética de todo el mundo. La lista completa de firmantes y afiliaciones se puede encontrar a continuación.
Lista de firmantes
Dr James Watson (Statistician, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thailand)1
Professor Amanda Adler (Trialist & Clinician, Director of the Diabetes Trials Unit, UK)
Dr Ambrose Agweyu (Medical researcher, KEMRI-Wellcome Trust Research Programme, Kenya)
Professor Dani Prieto-Alhambra (Epidemiologist, University of Oxford, UK)
Dr Ravi Amaravadi (Researcher, University of Pennsylvania, USA)
Professor Nicholas Anstey (Clinician, Menzies School of Health Research, Australia)
Dr Yaseen Arabi (Clinician, King Saud Bin Abdulaziz University for Health Sciences, Saudi Arabia)
Dr Elizabeth Ashley (Clinician, Director of the Lao-Oxford-Mahosot Hospital-Wellcome Trust Research Unit, Laos)
Professor Michael Avidan (Clinician, Washington University in St Louis, USA)
Professor Kevin Baird (Researcher, Head of the Eijkman-Oxford Clinical Research Unit, Indonesia)
Professor Francois Balloux (Researcher, Director of the UCL Genetics Institute, UK)
Dr Clifford George Banda (Clinician, University of Cape Town, South Africa)
Dr Edwine Barasa (Health economist, KEMRI-Wellcome Trust Research Programme, Kenya)
Dr Ruanne Barnabas (Physician Scientist, University of Washington, USA)
Professor Karen Barnes (Clinical Pharmacology, University of Cape Town, South Africa)
Professor Buddha Basnyat (Clinician, Head of the Oxford University Clinical Research Unit – Nepal, Nepal)
Professor Philip Bejon (Medical researcher, Director of the KEMRI-Wellcome Trust Research Programme, Kenya)
Professor Mohammad Asim Beg (Clinician/Researcher, Aga Khan University, Pakistan)
Professor Leïla Belkhir (Clinician, Université catholique de Louvain, Belgium)
Mr Mostapha Benhenda (Data scientist, Melwy and COVIND Covid-19 Individual Patient Data Consortium, France)
Professor Bjug Borgundvaag (Clinician, Director of the Schwartz/Reisman Emergency Medicine Institute, Canada)
Professor Emmanuel Bottieau (Clinician, Institute of Tropical Medicine, Antwerp, Belgium)
Professor David Boulware (Researcher & Triallist, University of Minnesota, USA)
Professor Anders Björkman (Clinician, Karolinska Insitutet, Sweden)
Dr Sabine Braat (Statistician, University of Melbourne, Australia)
Professor Frank Brunkhorst (Clinician, Jena University Hospital, Germany)
Professor Caroline Buckee (Epidemiologist, Harvard TH Chan School of Public Health, USA)
Dr James Callery (Clinician, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thailand)
Dr Todd Campbell Lee (Researcher, McGill University, Canada)
Professor Adrienne Chan, MD MPH FRCPC (Researcher, University of Toronto, Canada)
Professor John Carlin (Statistician, University of Melbourne & Murdoch Children’s Research Institute, Australia)
Dr Nomathemba Chandiwana (Research Clinician, University of the Witwatersrand, South Africa)
Dr Arjun Chandna (Clinician, Cambodia Oxford Medical Research Unit, Cambodia)
Professor Phaik Yeong Cheah (Ethicist/Pharmacist, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thailand)
Professor Allen Cheng (Clinician, Monash University, Australia)
Professor Ivy Cheng (Clinician/Researcher, University of Toronto, Canada)
Professor Leonid Churilov (Statistician, University of Melbourne, Australia)
Professor Ben Cooper (Epidemiologist, University of Oxford, UK)
Dr Cintia Cruz (Paediatrician Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thailand)
Professor Bart Currie (Director, HOT NORTH, Menzies School of Health Research, Australia)
Professor Joshua Davis (Clinician, President of the Australasian Society for Infectious Diseases, Australia)
Professor Jeremy Day (Clinician, Oxford University Clinical Research Unit, Vietnam)
Professor Nicholas Day (Clinician, Director of the Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thailand)
Dr Hakim-Moulay Dehbi (Statistician, University College London, UK)
Dr Justin Denholm (Clinician, Researcher, Ethicist, Doherty Institute, Australia)
Dr Lennie Derde (Intensivist/Researcher, University Medical Center Utrecht, The Netherlands)
Professor Keertan Dheda (Clinician/Researcher, University of Cape Town, & Groote Schuur Hospital, South Africa)
Dr Mehul Dhorda (Clinical Researcher, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thailand)
Professor Annane Djillali (Dean of the School of Medicine, Simone Veil Université, France)
Professor Arjen Dondorp (Clinician, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thailand)
Dr Joseph Doyle (Clinician, Monash University and Burnet Institute, Australia)
Dr Anthony Etyang (Medical Researcher, KEMRI-Wellcome Trust Research Programme, Kenya)
Dr Caterina Fanello (Epidemiologist, University of Oxford, UK)
Professor Neil Ferguson (Epidemiologist, Imperial College London, UK)
Professor Andrew Forbes (Statistician, Monash University, Melbourne, Australia)
Professor Oumar Gaye (Clinical Researcher, University Cheikh Anta Diop, Senegal)
Dr Ronald Geskus (Head of Statistics at the Oxford University Clinical Research Unit, Vietnam)
Professor Emeritus Richard Gill (Mathematician/Statistician, Former president of Dutch Statistical Society, The Netherlands)
Professor Dave Glidden (Biostatistics, University of California, USA)
Professor Azra Ghani (Epidemiologist, Imperial College London, UK)
Prof Philippe Guerin (Medical researcher, University of Oxford, UK)
Dr. Raph Hamers (Clinician/Trialist, Eijkman-Oxford Clinical Research Unit, Indonesia)
Dr Rashan Haniffa (Clinician/Researcher, NICST, Sri Lanka)
Professor Peter Horby (Clinical Researcher, Centre for Tropical Medicine and Global Health, University of Oxford)
Dr Jens-Ulrik Jensen (Clinician/Trialist, University of Copenhagen, Denmark)
Dr Hilary Johnstone (Clinical Research Physician, Independent)
Professor Christine Johnston (Clinical Researcher, University of Washington School of Medicine, USA)
Professor Peter Jüni (Director of the Applied Health Research Centre, University of Toronto, Canada)
Professor Kevin Kain (Clinical Researcher, University of Toronto, Canada)
Dr Sharon Kaur (Ethicist, University of Malaya, Malaysia)
Dr Evelyne Kestelyn (Head of Clinical Trials, Oxford University Clinical Research Unit, Vietnam)
Professor Megan Landes (Clinician/Researcher, University of Toronto, Canada)
Dr Tan Le Van (Medical Researcher, Oxford University Clinical Research Unit, Vietnam)
Professor Katherine Lee (Statistician, University of Melbourne, Australia)
Professor Laurence Lovat (Clinical Director of Wellcome EPSRC Centre for Interventional & Surgical Sciences, UCL, UK)
Professor Kathryn Maitland (Clinician, Imperial College London/KEMRI Wellcome Trust Programme, Kenya)
Dr Julie Marsh (Statistician, Telethon Kids Institute, Australia)
Professor John Marshall (Clinician/Researcher, University of Toronto, Canada)
Dr Gary Maartens (Clinician, University of Cape Town, South Africa)
Dr Colin McArthur (Clinician/Trialist, Auckland City Hospital and Monash University)
Professor Emily McDonald (Researcher, McGill University Health Center, Canada)
Professor Shelley McLeod (Clinical Epidemiologist, University of Toronto, Canada)
Professor Mayfong Mayxay (Clinician/Researcher, Lao-Oxford-Mahosot Hospital-Wellcome Trust Research Unit, Laos)
Dr John McKinnon (Clinician/Researcher, Wayne State University, USA)
Dr Laura Merson (Clinical researcher, University of Oxford, UK)
Dr Alistair McLean (Medical researcher, University of Oxford, UK)
Professor Ramani Moonesinghe (Clinician researcher, University College London, UK)
Professor Bryan McVerry (Medical researcher, University of Pittsburgh, USA)
Professor William Meurer (Clinician/Medical researcher, University of Michigan, USA)
Dr Kerryn Moore (Epidemiologist, London School of Hygiene and Tropical Medicine, UK)
Dr Rephaim Mpofu (Clinician, University of Cape Town, South Africa)
Dr Mavuto Mukaka (Statistician, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thailand)
Dr Srinivas Murthy (Clinical Researcher, University of British Columbia, Canada)
Professor Kim Mulholland (Clinician, London School of Hygiene & Tropical Medicine, UK)
Professor Daniel Neafsey (Researcher, Harvard T.H. Chan School of Public Health, USA)
Professor Paul Newton (Clinician, University Oxford, UK)
Professor Alistair Nichol (Clinician Researcher, Monash University, Australia)
Professor Francois Nosten (Clinician, Director of the Shoklo Malaria Research Unit, Thailand)
Dr Matthew O’Sullivan (Clinician, Westmead Hospital & University of Sydney, Australia)
Professor Piero Olliaro (Clinical Researcher, University of Oxford, UK)
Professor Marie Onyamboko (Clinical researcher, Kinshasa School of Public Health, DRC)
Dr Marcin Osuchowski (Medical researcher, Ludwig Boltzmann Institute, Austria)
Professor Catherine Orrell (Clinical Pharmacologist, University of Cape Town, South Africa)
Professor Jean Bosco Ouedraogo (Medical Researcher, WWARN, Burkina Faso)
Dr Elaine Pascoe (Statistician, University of Queensland, Australia)
Professor David Paterson (Clinician, Director, UQ Centre for Clinical Research, Australia)
Dr Kajaal Patel (Paediatrician, Cambodia Oxford Medical Research Unit, Cambodia)
Dr Tom Parke (Statistician, Berry Consultants, UK)
Professor Philippe Parola (Researcher, Aix-Marseille University, France)
Professor William Powderly (Director, Institute of Clinical and Translational Research, Washington University in St. Louis, USA)
Professor David Price (Statistician, Doherty Institute & University of Melbourne, Australia)
Professor Richard Price (Clinician, Menzies School of Health Research, Australia)
Professor Sasithon Pukrittayakamee (Clinician, Mahidol University, Thailand)
Dr Ben Saville (Statistician, Berry Consultants & Vanderbilt University)
Professor Jason Roberts (Pharmacist/Clinician, The University of Queensland, Australia)
Professor Frank Rockhold (Biostatistics/Bioinformatics, Duke University, USA)
Professor Stephen Rogerson (Clinician, University of Melbourne, Australia)
Professor Kathy Rowan (Researcher, Director of the ICNARC Clinical Trials Unit, UK)
Dr Sam Saidi (Researcher, University of Sydney, Australia)
Dr William Schilling (Clinician, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thailand)
Dr Anuraj Shankar (Clinician/Trialist, Eijkman-Oxford Clinical Research Unit, Indonesia)
Professor Sanjib Kumar Sharma (Clinician, Koirala Institute of Health Sciences, Nepal)
Professor Ilan Schwartz (Clinician/Researcher, University of Alberta, Canada)
Professor Julie Simpson (Statistician, University of Melbourne, Australia)
Professor Frank Smithuis (Clinical researcher, Director of the Myanmar Oxford Tropical Research Unit, Myanmar)
Dr Tim Spelman (Statistician, Burnet Institute, Australia)
Dr Kasia Stepniewska (Statistician, University of Oxford, UK)
Dr Nathalie Strub Wourgaft (Clinician, Drugs for Neglected Diseases initiative, Switzerland)
Professor Darrell Tan (Clinician-Scientist, University of Toronto, Canada)
Professor Christoph Thiemermann (Head of Centre for Translational Medicine & Therapeutics, Queen Mary University, UK)
Dr Aimee Taylor (Statistician, Harvard T.H. Chan School of Public Health, USA)
Dr Walter Taylor (Clinician, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thailand)
Professor Guy Thwaites (Clinician, Director of the Oxford University Clinical Research Unit, Vietnam)
Professor Tran Tinh Hien (Clinician, Oxford Clinical Research Unit, Vietnam)
Dr George Tomlinson (Biostatistician, Mt Sinai Hospital, Canada)
Professor Steven Tong (Clinician, University of Melbourne, Australia)
Professor Paul Turner (Clinician/Researcher, Director of Cambodia Oxford Medical Research Unit, Cambodia)
Professor Ross Upshur (Head of Division of Clinical Public Health, University of Toronto, Canada)
Professor Rogier van Doorn (Clinical Microbiologist, University of Oxford, UK)
Dr Dee Dee Wang (Clinician/Researcher, Wayne State University, USA)
Professor Sir Nicholas White (Clinician, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thailand)
Professor Thomas Williams (Clinician, KEMRI-Wellcome Trust Research Programme, Kenya)
Professor Chris Woods (Researcher, Duke University, USA)
Dr Charlie Woodrow (Clinician/Researcher, John Radcliffe Hospital, UK)
Dr Sophie Yacoub (Clinician, Oxford University Clinical Research Unit, Vietnam)
Professor Marcus Zervos (Researcher, Wayne State University School of Medicine, USA)
